口袋妖怪火红的主线剧情始于真新镇,玩家从大木博士研究所选择初始宝可梦(妙蛙种子、小火龙或杰尼龟)后,与劲敌小茂展开首次对战。随后前往常磐市商店取得大木博士的包裹,返回研究所换取宝可梦图鉴和五个精灵球。需前往小茂家获取城镇地图,正式开启关都地区的冒险旅程。初期关键目标是挑战八个道馆获取徽章,首个道馆位于尼比市,馆主小刚使用岩石系宝可梦,建议用草系或水系宝可梦应对。
离开尼比市后需穿越月见山,此处会遭遇火箭队并获取化石(化石盔或菊石兽二选一)。抵达华蓝市挑战水系馆主小霞前,建议培养一只电系或草系宝可梦。在华蓝市右上角帮助正辉恢复人形可获得船票,这是前往枯叶市圣安奴号游轮的关键道具。枯叶市电系道馆需破解垃圾桶机关才能挑战馆主马志士,之后使用居合斩清除路障可继续推进剧情。
中期剧情围绕火箭队展开,玩家需在彩虹市游戏厅击败火箭队成员并获取电梯钥匙,深入基地击败首领坂木。紫苑镇的宝可梦塔需解救富士老人获得笛子,用于唤醒挡路的卡比兽。浅红市毒系道馆后,前往红莲岛击败火系馆主夏伯,需集齐至少七个徽章才能进入双子岛捕捉急冻鸟。
后期主线涉及七之岛探索,通关后大木博士会要求玩家前往一至七号岛屿完成支线任务。在一岛灯火山取得红宝石,四岛冰瀑洞窟击败火箭队残党获取蓝宝石,最终在华蓝洞窟遭遇70级超梦。完成岛屿任务后返回关都地区可挑战四天王及冠军,阵容包括冰系、格斗系、毒系、龙系天王以及使用多元阵容的冠军小茂。
游戏的核心机制始终围绕宝可梦收集、培养与对战展开,每个道馆挑战都需针对性组建队伍。剧情推进过程中会逐步解锁冲浪、怪力等秘传技能,用于探索隐藏区域。二周目内容包含七之岛完整剧情链和全国图鉴收集,但主线剧情在击败冠军后即告完结。